▎药明康德本色团队裁剪

在行将曩昔的2024年，寡核苷酸疗法迎来重磅粉碎性进展，如靶向载脂卵白C-III（APOC3）以镌汰甘油三酯的“first-in-class”（ASO）疗法olezarsen初度得回好意思国FDA批准上市。手脚生物医学鸿沟商议的热门，寡核苷酸疗法在心血管代谢、自己免疫性疾病、癌症等首要疾病鸿沟有着纷乱的欺诈出路。

寡核苷酸疗法的干系临床商议进展不少发表于巨擘医学期刊，如《新英格兰医学杂志》（NEJM）、《好意思国医学会杂志》（JAMA）等。《医学新视点》为您清点本年以来在医学巨擘期刊发表的干系寡核苷酸疗法临床商议（不含综述、病例讲明等类型），以飨读者。

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降脂水平至少80%！靶向Lp(a)的zerlasiran安全灵验

脂代谢非常被以为是动脉粥样硬化疾病（ASCVD）发生与发展的致病性危急身分。脂卵白(a)[Lp(a)]是比年来凭据较多且备受关心的脂类干系身分之一，很可能是心血管残余风险干豫的潜在靶点之一。Zerlasiran是一种旨在镌汰机体Lp(a)坐褥的siRNA，可通过靶向降解LPA基因转录的mRNA来镌汰Lp(a)的产生。

发表于JAMA一项标明，以30天为断绝给以zerlasiran 200 mg或以60天为断绝给以zerlasiran 300 mg和450 mg，在不同技能点内，可使Lp(a)浓度最大降幅跨越97%（450 mg剂量），直到第201天开动迟缓松开，Lp(a)浓度较基线别离镌汰60%、90%和89%。这意味着zerlasiran大约在不常常给药的前提下镌汰Lp(a)浓度，最高降脂效果近乎100%，且效果可看守近7个月，且安全性讲究，患者耐受性佳。

基于1期临床老师令东谈主惊喜的限制，商议东谈主员启动了zerlasiran的，商议限制相通发表于JAMA。2期老师败露，非论是300 mg（16周或24周一次）仍是450 mg（24周一次）的zerlasiran，在用药36周内均可使Lp(a)水平镌汰至少80%，且初度给药后60周内均可不雅察到Lp(a)水平的执续镌汰，叠加给药也未增多安全性问题，商议限制援手开展3期临床老师，以进一步考据zerlasiran的疗效和安全性。

每季度一针强效降血脂，甘油三酯最大降幅可达80%！

甘油三酯水平升高与心血办事件和急性胰腺热风险增多干系。APOC3和血管生成素样卵白3（ANGPTL3）均是镌汰甘油三酯和减少心血管疾病的潜在调节靶点。

是一种针对肝脏中ANGPTL3抒发的RNAi疗法。发表于NEJM的一项商议败露，每季度一针不同剂量zodasiran可显贵镌汰搀和型高脂血症患者的甘油三酯水平，降幅最大可达63%（调节24周时），此外zodasiran还同期镌汰了胆固醇（LDL-C）、载脂卵白B、高密度脂卵白胆固醇（HDL-C）等方针水平，三者最大降幅别离为19.9%、10.9%和24.5%。

Plozasiran则是一款靶向APOC3基因的siRNA疗法，在镌汰患者甘油三脂水平上也有着不俗的发扬。发表于NEJM的商议限制败露，每季度或半年一次的不同剂量plozasiran用药24周后，甘油三酯降幅在44.2%~62.4%。在非HDL-C、载脂卵白B和LDL-C水平方面，不同剂量plozasiran可达到的最大降幅别离为24.2%、19.1%和13.6%。此外，在（一种严重的目生遗传病，可能由不同的单基因突变所引起。患者具有极高的甘油三酯水平，世俗跨越880 mg/dL，进而导致各式严重的临床症状）患者中，使用plozasiran仅1个月后，其中位甘油三酯水平就显贵镌汰至指南法规的急性胰腺热风险阈值以下，调节第10个月时，甘油三酯最大降幅可达80%。为期12个月的调节技能（每季度一次），患者的中位甘油三酯水平得回看守。该商议限制发表于NEJM。

Olezarsen为靶向APOC3 mRNA的反义寡核苷酸，可每月皮下打针一次。发表于NEJM的限制败露，关于中度高甘油三酯血症统一心血管风险升高或重度高甘油三酯血症患者，不同剂量的olezarsen均可显贵镌汰甘油三酯水平，最大降幅可达60.9%。调节6个月时，选定olezarsen调节的患者中均有较高比例东谈主群甘油三酯水平＜150 mg/dL（往常参考值的多量选定临床阈值）。

图片起原：123RF

RNAi疗法一次给药，可执续降压长达半年！

除血脂非常外，高血压亦然导致心血管疾病发病和升天的主要危急身分之一。Zilebesiran是一种RNAi疗法，靶向肝脏血管垂危素原的合成。发表于JAMA的 的2期老师 限制败露，在轻度至中度高血压（界说为暂停降压药调节后白天平均动态收缩压为135 mmHg~160 mmHg）成东谈主患者中，每季度或每半年zilebesiran给药可手脚一种灵验的降压调节步调，动态收缩压降幅在7.3 mmHg~10.0 mmHg。

每3个月一针，显贵镌汰“淀粉心”患者升天和心血管疾病风险

转甲状腺素卵白淀粉样变性（ATTR）是一种由“转甲状腺素卵白（TTR）”失误折叠导致其在组织（包括腹黑、神经、胃肠谈和肌肉骨骼组织）中非常千里积引起的疾病。ATTR心肌病患者确诊青年计期一般仅有2~6年，患者调节选拔很是有限。

Vutrisiran是一款皮下给药的RNAi疗法，正在成就用于调节ATTR淀粉样变性，包括hATTR和wtATTR淀粉样变性。发表于NEJM的 限制败露，选定每3个月一次的vutrisiran调节后，ATTR心肌病患者全因升天率和复发性心血办事件的风险镌汰了28%。双盲期内，总体患者的升天率镌汰了31%，而在长达42个月的随访中，升天率镌汰了36%，同期看守了患者的躯壳功能和生活质料。

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参考贵府（可高下滑动检讨）

[1]Nissen SE, Wolski K, Watts GF, et al. Single Ascending and Multiple-Dose Trial of Zerlasiran, a Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online April 08, 2024. doi:10.1001/jama.2024.4504

[2] Nissen SE,Wang Q, Nicholls SJ, et al. Zerlasiran—A Small-Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online November 18, 2024. doi:10.1001/jama.2024.21957

[3] Rosenson RS, et al., (2024). Zodasiran, an RNAi Therapeutic Targeting ANGPTL3, for Mixed Hyperlipidemia. N Engl J Med, doi: 10.1056/NEJMoa2404147.

[4] Ballantyne CM, et al., (2024). Plozasiran, an RNA Interference Agent Targeting APOC3, for Mixed Hyperlipidemia. N Engl J Med, doi: 10.1056/NEJMoa2404143.

[5] Watts GF, Rosenson RS, Hegele RA, et al. Plozasiran for Managing Persistent Chylomicronemia and Pancreatitis Risk. N Engl J Med. 2024 Sep 2. doi: 10.1056/NEJMoa2409368. Epub ahead of print. PMID: 39225259.

[6] Brian A. Bergmark, M.D. et al., (2024). Olezarsen for Hypertriglyceridemia in Patients at High Cardiovascular Risk. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2402309

[7] Bakris GL, et al., (2024). RNA Interference With Zilebesiran for Mild to Moderate Hypertension: The KARDIA-1 Randomized Clinical Trial. JAMA, doi: 10.1001/jama.2024.0728.

[8] Fontana M. “Vutrisiran in Patients with Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy” (2024) NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2409134

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